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Lipid-Mediatoren

Fettsäuren sind wichtige Bestandteile des menschlichen Körpers. Abgesehen von ihrer Rolle als Bestandteile der Zellmembranen können mehrfach ungesättigte Fettsäuren (PUFAs) enzymatisch verarbeitet werden, um eine breite Palette bioaktiver Lipidmediatoren zu erzeugen, die zahlreiche biologische Prozesse regulieren und sowohl die Physiologie als auch die Pathophysiologie beeinflussen. Ein wesentlicher Teil unserer Arbeit konzentriert sich auf den Cytochrom P450 (CYP)/lösliche Epoxidhydrolase (sEH)-Stoffwechselweg und die Rolle der PUFA-abgeleiteten Mediatoren die in der vaskulären Homöostase erzeugt werden. Wir haben ein großes Interesse an der Identifizierung neuartiger Lipidmediatoren, die zu diesem Signalweg bei Entzündungen, Angiogenese, Zell-Zell-Interaktionen und der Aufrechterhaltung der vaskulären Integrität gehören. Das metabolische Syndrom und Diabetes sind mit Veränderungen der CYP- und sEH-Expression sowie des PUFA-Stoffwechsels verbunden, daher konzentrieren sich viele unserer Projekte auf die Untersuchung der Rolle von PUFA-abgeleiteten Lipidmediatoren bei den damit verbundenen kardiovaskulären Komplikationen, z. B. diabetische Retinopathie und Herzinsuffizienz.

The role of 19,20-DHDP in physiological retinal angiogenesis and retinopathy. (A) Physiological (sprouting) angiogenesis. In the retina, the end feet of Müller glial cells are in close contact with the developing vasculature. This means that the 19,20-DHDP generated by Müller cells (and to a lesser extent by astrocytes) can affect the endothelial cell phenotype. By targeting PS1 and inhibiting the γ-secretase 19,20-DHDP interferes with Notch signaling and thus the tip versus stalk cell specification of retinal endothelial cells at the angiogenic front. (B) Diabetic retinopathy. Diabetes increases the expression of the sEH in Müller cells, which results in a marked increase in 19,20-DHDP. The high concentrations of 19,20-DHDP target cholesterol binding proteins such as PS1, VE-cadherin, and N-cadherin to dissolve endothelial cell-pericyte contacts. This contributes to the loss of mural cells or pericyte “drop-off.” The simultaneous disruption of endothelial cell-endothelial cell junctions results in increased vascular permeability and loss of barrier function. sEH inhibition effectively prevents the generation of 19,20-DHDP and prevents the development of non-proliferative diabetic retinopathy in a mouse model of type 1 diabetes.
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